警視庁に交換研修のためやってきた全盲の FBI 特別捜査官・皆実広見(福山雅治)。どんな事件も必ず終わらせる最後の切り札・ラストマンの異名を持つ彼は、アテンドを任された警視庁捜査一課の護道心太朗(大泉洋)と共に、数々の難事件を解決し“無敵のバディ”に。そして過去の因縁に絡む事件に挑んだ二人は、互いが実の兄弟であるという衝撃の真実を知る。さらに深い絆で結ばれた二人だったが、皆実は研修終了と共にアメリカへ戻ることに。
それから二年――再び日本を訪れた皆実、そして彼に呼び出された心太朗は、ある事件のために北海道へ。そこで出会ったのは、皆実の初恋の人。事件に巻き込まれ、謎の組織から追われている彼女を守るため、無敵バディが再びタッグを組みFBI、CIA、北海道警の合同チームと共に事件に挑むが、そこには世界を揺るがす陰謀が絡んでいた・・・。