『スパイダーマン：ノー・ウェイ・ホーム』の出来事から4年が経ち、大人になったピーターは、愛する人たちの生活や記憶から自らの存在を消し、一人で生活していた。自分の名前が一切知られていないニューヨークで、日々犯罪と戦い、スパイダーマンとして街を守ることに全力を尽くしている。しかし人々のスパイダーマンへの要求が高まるにつれ、そのプレッシャーが自分の存在そのものを脅かす、驚くべき身体的変化を引き起こす。一方、街では不可解な犯罪が頻発、かつて直面したことのない最強の脅威がスパイダーマンに迫る――。